DNA 접근을 위한 bHLH 전사 인자와 히스톤 간의 협력

Nature 619권, 385~393페이지(2023)이 기사 인용

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전사 인자의 기본 나선-루프-나선(bHLH) 계열은 E-박스(CANNTG)로 알려진 DNA 모티프를 인식하며 108개의 구성원을 포함합니다1. 여기에서 우리는 구조적으로 다양한 두 가지 bHLH 단백질, 즉 원종양유전자 MYC-MAX와 일주기 전사 인자 CLOCK-BMAL1(참조 2,3)이 염색질화된 E-박스에 어떻게 관여하는지 조사합니다. 두 전사 인자 모두 뉴클레오솜 진입-출구 부위 근처의 E-박스에 우선적으로 결합합니다. 조작된 뉴클레오솜 서열이나 천연 뉴클레오솜 서열을 이용한 구조적 연구에 따르면 MYC-MAX 또는 CLOCK-BMAL1은 접근을 위해 히스톤에서 DNA 방출을 촉발하는 것으로 나타났습니다. H2A-H2B 산성 패치4 위에 CLOCK-BMAL1 Per-Arnt-Sim(PAS) 이합체화 도메인이 히스톤 옥타머 디스크와 결합합니다. 내인성 DNA 서열에서 직렬 E-박스5,6,7의 결합은 두 개의 CLOCK-BMAL1 프로토머와 히스톤 사이의 직접적인 상호 작용을 통해 발생하며 일주기 순환에 중요합니다. 내부 E-박스에서 MYC-MAX 류신 지퍼는 히스톤 H2B 및 H3과도 상호작용할 수 있으며, 그 결합은 뉴클레오솜의 다른 곳에서 OCT4에 의해 간접적으로 강화됩니다. 뉴클레오솜 E-박스 위치와 bHLH 이량체화 도메인의 유형은 히스톤 접촉, 친화도 및 다른 뉴클레오솜 결합 인자와의 경쟁 및 협력 정도를 공동으로 결정합니다.

인간 bHLH 전사 인자(TF) 계열은 동종이량체와 이종이량체의 쌍을 형성하는 108개의 구성원으로 구성됩니다1,8. bHLH 계열의 구성원은 세포 성장, 증식 및 대사9, 신경 발생10 및 근육 형성11, 저산소증12 및 일주기 리듬13,14에 대한 반응에 이르는 필수 생물학적 과정을 제어합니다. bHLH DNA 결합 접힘에는 DNA의 주요 홈과 상호 작용하는 N 말단 기본 나선과 루프 및 두 번째 α 나선이 포함되어 있습니다. bHLH DNA 결합 도메인은 류신 지퍼(LZ) 도메인(예: MYC, MAX 및 MAD), PAS 도메인(예: CLOCK, BMAL1 및 HIF1α) 또는 주황색 도메인(예: 예: HES1–HES7)1. bHLH 단백질의 다양한 계열은 Ephrussi 또는 Enhancer-box(E-box)라는 핵심 DNA 모티프를 인식합니다. 이는 인간 게놈에 약 1,500만 번 존재하는 퇴화 CANNTG 모티프가 있는 짧은 회문 서열입니다16. 우리는 확산 조절기 MYC-MAX와 일주기 TF CLOCK-BMAL1로 각각 대표되는 bHLH-LZ 및 bHLH-PAS 계통군에서 구조적으로나 진화적으로 구별되는 두 개의 bHLH 구성원에 초점을 맞췄습니다.

원암유전자 MYC는 세포 성장을 조절하는 세포 회로에서 필수적인 역할을 합니다17. 대부분의 종양 유형은 유전자좌의 직접적인 변경(예: 유전자 증폭 또는 전좌)이나 업스트림 신호 전달 경로(Wnt, Notch 등)의 활성화로 인해 MYC의 발현 조절이 완화되어 MYC에 의한 발암성 변형이 발생합니다. 전사 활성제로서 MYC는 MAX(이하 MYC-MAX)와 함께 작동합니다. MAX는 차례로 전사 억제 인자로 기능하는 다른 bHLH-LZ 단백질 MXD1-MXD4, MNT 및 MGA와 동종이량체 및 이종이량체를 형성합니다9.

이종이합체 bHLH-PAS TF CLOCK-BMAL1은 신진대사, 호르몬 분비 및 생체 활동에 필수적인 유전자를 포함하여 거의 40%의 게놈(조직 전체)의 리드미컬한 발현을 위해 약 24시간의 주기를 제공하는 분자 시계의 중요한 구성 요소입니다. 세포주기19,20. CLOCK-BMAL1은 전용 일주기 억제기(PER) 및 크립토크롬(CRY)을 포함한 E-박스 요소 및 공동 조절기와 상호 작용하여 하루 종일 전사 진동을 유도합니다.

게놈 표적 부위에 대한 TF의 접근을 통제하는 필수 규제 메커니즘은 뉴클레오솜이 DNA에 대한 TF 결합을 제한하는 염색질 환경입니다. bHLH 단백질은 주어진 시간에 전체 E-box의 1% 미만에 결합하는 것으로 추정됩니다. 그러나 단일 bHLH TF가 염색질 내의 뉴클레오솜 내장 E-박스를 판독하고 bHLH 구성원이 다른 TF와 협력하는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.